Seorang misionaris Jesuit, Pastor Diego de Magelhaes, SJ pada tahun 1563 membaptis Raja Manado, Raja Siau dan 1500 umat. Misi Katolik ini lalu terhenti karena adanya pertikaian Portugis dan VOC, sehingga hampir kira-kira 2 abad tidak ada pelayanan bagi umat. Gereja Katolik berkembang lagi dengan datangnya Pastor Johanes de Vries, SJ pada tahun 1868 saat ia mempermandikan 254 orang di pelbagai tempat di Minahasa, khususnya permandian pertama di Kema pada tanggal 14 September 1868 untuk 24 orang.

Tahun 1873, pelayanan misi Katolik di Minahasa diperkuat dengan kehadiran Pastor G. Metz, SJ dan Pastor J. van Meurs, SJ. Tahun 1883, Pastor Le Cocq d’Armanville, SJ tiba di Tomohon, membeli sebidang tanah dan mempermandikan 1.318 orang. Ia sempat pula singgah di Kumelembuai dekat Amurang. Pada tahun 1907 umat Katolik di Minahasa telah berkembang sekitar 8.000 jiwa.

Prefektur Apostolik Celebes (mencakup seluruh Sulawesi) terbentuk pada 19 November 1919 sebagai bagian dari Vikariat Apostolik Batavia, dan dipercayakan kepada para imam dari Tarekat Misionaris Hati Kudus Yesus (MSC). P. Gerard Vesters, MSC diangkat sebagai Prefek Celebes dan diteruskan oleh P. Joannes Walter Panis, MSC.

Status Prefektur Apostolik Celebes kemudian ditingkatkan menjadi Vikariat Apostolik Celebes pada 10 Februari 1934 dan pada 24 Juni 1934, Mgr. W. Panis, MSC ditahbiskan menjadi Uskup.

Pada 27 April 1937, Vikariat Apostolik Celebes (Sulawesi) dibagi menjadi dua, yakni: Vikariat Apostolik Manado dan Vikariat Apostolik Makassar. Vikariat Apostolik Manado dipimpin oleh Mgr. W. Panis, MSC dan Prefektur Apostolik Makassar dipimpin oleh Mgr. Gerard Martens, CICM sebagai Prefek Apostolik Makassar.

Mgr. N. Verhoeven, MSC pada tanggal 2 Februari 1961 diangkat menjadi Uskup Manado dan diteruskan oleh Mgr. Dr. Theodorus Moors, MSC. Paus Johanes Paulus II, pada 17 Maret 1990, kemudian menetapkan Pastor Josef Suwatan, MSC yang sebelumnya menjabat sebagai Pemimpin Provinsi MSC Indonesia, diangkat sebagai Uskup Manado dan ditahbiskan sebagai Uskup Manado pada 29 Juni 1990.

Mgr. Josef Suwatan, MSC memimpin Keuskupan Manado hingga Juli 2017 dan diteruskan oleh Mgr. Benedictus Estephanus Rolly Untu, MSC yang menerima tahbisan Uskup pada 8 Juli 2017, dan memimpin Keuskupan Manado hingga saat ini.