Pada tahun 1892 misi Katolik sudah diperkenalkan oleh Pastor Van der Heyden, SJ kepada masyarakat asli di Kampung Saliraka. Vikaris Apostolik Batavia mengutus Pastor Cornelis Le Cocq d’Armandville, SJ ke Irian Barat dan mendarat di Kampung Sekeru (Fak-Fak) pada 22 Mei 1894 lalu mulai merintis sekolah.
Vikariat Apostolik Batavia dipecah menjadi dua wilayah pada 22 Desember 1902, yaitu sebelah timur Sulawesi dijadikan Prefektur Apostolik Nederland Nieuw Guinea (Nugini Belanda) yang kemudian karya misi diserahkan kepada para imam MSC. Pastor Mathias Neijens, MSC sebagai Prefek Nederland Nieuw Guinea mengunjungi Merauke pada tahun 1904 dan membuka kontak dengan masyarakat setempat, Suku Malind.
Pada 14 Agustus 1905, Prefek Nugini Belanda meresmikan Merauke sebagai bagian dari Dekenat Papua–Maluku. Kemudian pada 19 November 1905, diadakan perayaan ekaristi pertama di Merauke. Permandian dewasa pertama kali dilakukan oleh Pastor Johannes van der Kooij pada tahun 1924.
Pada 24 Juni 1950, dibentuk Vikariat Apostolik Merauke dengan Mgr. Herman Tillemans, MSC sebagai Vikaris Apostoliknya. Pada 15 November 1966 status vikariat ditingkatkan menjadi Keuskupan Agung Merauke.
Para Uskup yang melanjutkan kepemimpinan Keuskupan Agung Merauke setelah Mgr. Herman Tillemans, MSC berturut-turut adalah Mgr. Jacobus Duivenvoorde, MSC (1972 – 2004), Mgr. Nicolaus Adi Seputra, MSC (2004 – 2020) dan Mgr. Petrus Canisius Mandagi (2020 – sekarang).